17.10.2024

Белки-конструкторы ИИ могут преобразовать медицину и материалы

Нобелевские премии обычно присуждаются за достижения десятилетней давности. Но в этом году премия по химии была присуждена частично на прошлой неделе за совсем недавнюю работу, которая только начинает приносить плоды: использование искусственного интеллекта (ИИ) для разработки невиданных ранее белков. Белки — это рабочие молекулы жизни, в природе их миллионы, но новые молекулы могут преобразовать медицину и технологии. Новые инструменты уже позволили исследователям штамповать дизайнерские белки для вакцин и лечения рака, искусственные ферменты, поедающие загрязнения, и молекулярные сборки, способные засевать рост минералов. «Мы только начинаем изучать, что мы можем построить», — говорит Поссу Хуан, дизайнер белков в Стэнфордском университете.

Половина премии в размере 1,1 миллиона долларов этого года досталась Джону Джамперу и Демису Хассабису из DeepMind от Google за их работу по разработке AlphaFold, программы искусственного интеллекта, которая практически решила печально известную проблему сворачивания белка: предсказание формы белка — и, следовательно, функции — по его химической последовательности. В 2020 году Джампер и Хассабис показали, что AlphaFold 2, обученная на огромных базах данных структур белков и их аминокислотных последовательностей, во многих случаях была так же хороша в предсказании форм белков, как и методы, которые напрямую их отображают, такие как рентгеновская кристаллография. Другая половина премии досталась Дэвиду Бейкеру из Вашингтонского университета (UW) за решение обратной задачи: переход от желаемой функции белка к последовательности аминокислот, которая сложилась бы в молекулу, способную выполнить эту работу.

Идея создания нового белка на заказ «была чем-то вроде безумия», говорит Бейкер. Но в 2003 году он и его коллеги показали, что это возможно с помощью программного обеспечения под названием Rosetta, которое прочесывало базы данных известных структур белков, чтобы найти биты, которые могли бы быть полезны в новом гипотетическом белке.

В ранней демонстрации Rosetta выдала последовательность из 93 аминокислот, которая в теории должна была создать белок под названием Top7, имеющий форму, не используемую биологией. Чтобы подтвердить дизайн, команда Бейкера синтезировала ген, кодирующий Top7, и внедрила его в бактерии. Они собрали полученный белок и облучили его рентгеновскими лучами, чтобы определить, что его структура почти такая, как предсказано. Хотя Top7 не выполнял никакой важной функции, последствия были революционными. «Теперь мы можем проектировать практически любую форму белка, какую захотим», — говорит Каспер Говерде, проектировщик белков в Швейцарском федеральном технологическом институте Лозанны.

Со времен ранних экспериментов Бейкера программное обеспечение для проектирования белков включало в себя все более мощные методы искусственного интеллекта. Например, в июне команда Хуанга сообщила о модели Protpardelle, предназначенной для проектирования не только общей «основы» белка, но и конкретных кластеров атомов вдоль его краев — так называемых «боковых цепей», критически важных для функции. А в начале этого года исследователи под руководством Бонни Бергер, специалиста по информатике из Массачусетского технологического института, представили программное обеспечение OmegaFold, которое лучше подходит для проектирования «сиротских» белков, для которых в природе мало близких родственников, чтобы направлять процесс проектирования. «В наши дни все движется очень быстро», — говорит Бергер.

Вакцины стали ранним вознаграждением. В 2020 году, вскоре после начала пандемии COVID-19, исследователи из Вашингтонского университета разработали белки, которые прикреплялись к определенной части белка-шипа SARS-CoV-2 и блокировали проникновение вируса в клетки человека. Идентификация этой части белка-шипа позволила им разработать вакцину, которая выстраивала десятки копий критической части белка вокруг белкового ядра, чтобы обучить иммунную систему распознавать и инактивировать те же структуры на SARS-CoV-2. После успешных испытаний на людях вакцина под названием SKYCovione была одобрена в прошлом году для использования в Южной Корее и Великобритании, хотя сейчас ее производство отложено из-за спада пандемии. Исследователи Вашингтонского университета работают над другими вакцинами, включая вакцину от гриппа широкого спектра действия, которая может устранить необходимость в ежегодных ревакцинациях, и вакцину против респираторно-синцитиального вируса, основного убийцы младенцев и пожилых людей.

Разработчики также разрабатывают белки для поиска и связывания с особыми молекулами на поверхности раковых клеток, помечая их для уничтожения химиотерапевтическими препаратами, доставляемыми, естественно, с помощью разработанных вирусоподобных белковых контейнеров. Но опухолевые клетки, как и все клетки, окружены жировой мембраной из нерастворимых белков. Это затрудняет для исследователей тестирование лекарств в растворе — будь то химиотерапия или антитела, вызванные вакцинами, — которые могут лучше всего их атаковать. В июне Говерде сообщил о перепроектировании мембранных белков, чтобы сделать их растворимыми, сохранив при этом все их обычные функции. «Затем мы можем использовать их для поиска антител, которые нацелены на настоящую вещь», — говорит Говерде.

Опухоли — не единственная медицинская цель. В майском препринте Бейкер и его коллеги сообщили о разработанных белках, которые могут прикрепляться к токсинам в яде змей, таких как кобры, предотвращая их связывание с нервными рецепторами. При инъекции мышам белки защищали животных от обычно смертельной дозы яда, нейтрализуя токсины. Разработанные белки имеют небольшой размер, что делает их более стабильными, чем традиционные крупные белки, которые быстро разлагаются, если их не охлаждать. Исследователи представляют себе похожий на ручку инжектор, который можно носить с собой для использования сразу после укуса змеи.

Также появляются немедицинские приложения. Например, в 2018 году Париса Хоссейнзаде, которая сейчас работает в Университете Орегона, и ее коллеги сообщили о разработке белкового катализатора, который мог бы защитить производство продуктов питания от загрязняющих веществ, помогая захватывать атомы токсичных металлов. Группа Хоссейнзаде сейчас работает над ферментами для расщепления пластика в окружающей среде. А в прошлом году Сарел Флейшман, дизайнер белков в Институте науки Вейцмана, и его коллеги попытались улучшить природу, создав новые ферменты, которые могли бы помочь преобразовать сельскохозяйственные отходы в биотопливо. Они искали лучшие компоненты природных ферментов, называемых ксиланазами, которые микробы используют для расщепления клеточных стенок растений, и смешивали и подбирали их для получения тысяч новых ксиланаз. «Мы увидим все больше и больше попыток использовать белковый дизайн для адаптации ферментов к выполнению тех задач, которые мы хотим, чтобы они выполняли», — говорит Хоссейнзаде.

Разработка белков ИИ может принести пользу окружающей среде и другими способами. Команда Бейкера уже показала, что можно повысить эффективность ферментов, которые улавливают углекислый газ, что может привести к созданию лучших скрубберов для дымовых труб, которые будут бороться с изменением климата. И он говорит, что теперь они готовятся проверить, смогут ли они разработать ферменты для улавливания метана, еще более мощного парникового газа.

Еще дальше группа Хуана начала думать о перепроектировании белка миозина, который управляет сокращением мышц, чтобы он работал на свету вместо АТФ, обычного химического топлива организма. В случае успеха эти усилия в конечном итоге могут привести к созданию искусственных мышц, работающих на свету.

«На данном этапе это скорее научная фантастика», — говорит Хуан. По крайней мере, пока. Но, судя по темпам развития дизайна белков, возможно, это ненадолго.