12.10.2023

Обезьяна прожила два года после пересадки генно-модифицированной свиной почки

Это один из самых длительных сроков выживания среди межвидовых трансплантатов, который приближает свиные органы к использованию человеком.

Макс Козлов

Почка свиньи (Sus domesticus) готовится к пересадке человеческому реципиенту, который был признан юридически мертвым. Фото: Шелби Лам (Shelby Lum/AP via Alamy)

Почка, пересаженная от генетически модифицированной минисвиньи (миниатюрной свиньи), продержалась у обезьяны более двух лет - это один из самых длительных сроков выживания при межвидовой трансплантации органов.

Это достижение еще на один шаг приблизило врачей к достижению цели - решить проблему нехватки жизненно важных человеческих органов, используя органы животных, т. е. ксенотрансплантации. В работе описан целый ряд геномных изменений, которые не позволяют иммунной системе реципиента атаковать новые органы, а также нейтрализуют вирусы, скрывающиеся в органах донора, что является важнейшим шагом для использования свиных органов в операциях на людях.

Это «доказательство, протестированное на приматах того, что наш генно-измененный орган безопасен и поддерживает жизнь», - говорит Веннинг Цинь, молекулярный биолог из биотехнологической компании eGenesis в Кембридже (штат Массачусетс), соавтор исследования, опубликованного 11 октября в журнале Nature.

Обезьяна прожила два года после пересадки генно-модифицированной свиной почки. Это один из самых длительных сроков выживания среди межвидовых трансплантатов, который приближает свиные органы к использованию человеком.

От свиньи к человеку

За последние несколько лет ученые пересадили свиные сердца двум живым людям2 , а также продемонстрировали, что свиные сердца и почки могут функционировать у людей, признанных юридически мертвыми.

По словам Дэвида Купера, иммунолога по ксенотрансплантации из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне, не участвовавшего в исследовании, но являющегося консультантом компании eGenesis, такие исследования крайне важны, учитывая нехватку подходящих доноров органов. Только в США более 100 000 человек ожидают пересадки органов, и около 17 из них умирают каждый день.

Исследования в области ксенотрансплантации в основном проводились на свиньях (Sus domesticus), отчасти потому, что их органы по размерам и анатомии сопоставимы с человеческими. Однако иммунная система человека и других приматов реагирует на три молекулы на поверхности свиных клеток, что приводит к отторжению неизмененных свиных органов. Поэтому исследователи начали использовать технологию редактирования генома CRISPR-Cas9 для отключения генов, кодирующих ферменты, которые производят эти молекулы.

Генетически модифицированная почка свиньи (фушия - человеческий белок CD46; зеленый - эндотелиальные клетки почки; синий - ядра), пересаженная обезьяне, сохраняла жизнь животного более двух лет. Фото: Violette Paragas, eGenesis.

Цинь и ее коллеги отредактировали 69 генов, что является самым масштабным редактированием, проведенным у живых свиней для ксенотрансплантации. Три редактирования направлены на молекулы, связанные с отторжением, а 59 редактирований - на геномы ретровирусов, которые давно встроились в геном свиньи. Предыдущие исследования показали, что в лабораторных условиях эти встроенные геномы могут продуцировать вирусные частицы, инфицирующие клетки человека, однако риск заражения реципиентов ксенотрансплантата и пересаженных им органов неясен.

Последние семь правок - это добавление человеческих генов, которые помогают поддерживать здоровье пересаженного органа. Например, два гена кодируют белки, предотвращающие излишнее свертывание крови.

Цинь и ее коллеги создали свиней с такими генами и пересадили свиную почку более чем 20 макакам-синегнойкам (Macaca fascicularis), которые также получали коктейль иммуносупрессивных препаратов. Ни одна из обезьян, получивших почки без семи человеческих генов, не прожила более 50 дней. Для сравнения, из 15 обезьян, получивших почки с человеческими генами, выжили 9. Пять из них прожили более одного года, а одна - более двух. Анализ биомаркеров почек показал, что пересаженные органы работали так же хорошо, как и две родные почки.

Органы, пересаженные от обычных свиней, быстро растут в организме реципиента, что может привести к повреждению трансплантата. Некоторые исследователи пытались отключить гены свиней, отвечающие за этот рост, но такой шаг чреват непредвиденными осложнениями, говорит Мухаммад Мохиуддин, хирург по ксенотрансплантации из Медицинской школы Мэрилендского университета в Балтиморе. Он выражает признательность авторам исследования, опубликованного в Nature, за решение этой проблемы путем использования почек миниатюрных свиней, органы которых растут медленнее.

Разброс в сроках выживания

Хотя время выживания до двух лет является исключительным, Цинь признает, что оно оказалось более разнообразным, чем ожидала команда. Но исследователи создавали геномы свиней, имея в виду людей, а не приматов, поэтому вполне вероятно, что у людей они будут работать лучше, говорит Мохиуддин.

Тем не менее, переход к человеку будет непростым, считает Джейм Лок (Jayme Locke), хирург-трансплантолог из Университета Алабамы в Бирмингеме. Люди весят гораздо больше и имеют более высокое кровяное давление, чем обезьяны, и неизвестно, выдержат ли органы свиньи такие условия, добавляет она.

Не все исследователи убеждены в необходимости столь масштабных генетических изменений. Меган Сайкс, иммунолог-трансплантолог из Медицинского центра Колумбийского университета в Нью-Йорке, выражает признательность исследователям за изучение влияния такого большого количества генов.

Однако, по ее словам, выживаемость не «разительно лучше той, что наблюдалась ранее при гораздо меньшем количестве генных модификаций». С каждой дополнительной генной модификацией их становится все труднее производить, что может затруднить масштабирование, считает она.

В принципе, Мохиуддин согласен с тем, что некоторые из этих изменений могут быть «излишними», но он оптимистично настроен на то, что когда-нибудь появятся генетически модифицированные свиньи, которые избавятся от необходимости принимать иммуносупрессивные препараты.

«Я не думаю, что мы уже знаем, насколько простыми могут быть [эти генные правки] или насколько сложными они должны быть», - говорит Лок. «Именно поэтому клинические испытания столь важны».

Источник: Nature.com